01Purpose of establishment

Development of a new approach for the treatment of muscle diseases, including muscular dystrophy, cachexia and sarcopenia, by understanding the molecular mechanisms of the muscle stem cells.

02Research overview

Skeletal muscles have an impressive capability to regenerate after severe injury. This regeneration capacity and the life-long maintenance of skeletal muscle tissues are mediated by muscle stem cells (MuSCs), also known as ‘satellite cells’ for their position underneath the basal lamina of muscle fibers. Muscle stem cells are normally resting, but become activated to proliferate and differentiate into multinucleated myofibers in response to muscle injury or intense exercise. Despite their amazing ability to regenerate, the number and the function of muscle stem cells declines with many disease and disorders, including aging and a family of muscular dystrophies, which leads to failure of regeneration. Therefore, we are working to understand the molecular mechanisms underlying skeletal muscle regeneration, and to develop the strategy to prevent the loss of “stemness” in the muscle stem cells. The results of our research will be key for regenerative medicine in treating many muscle diseases such as Duchenne muscular dystrophy (DMD) and sarcopenia. Research

（1）Molecular regulation of muscle stem cell function.

It is well known that adult stem cell populations, including muscle stem cells, are heterogenous, but we still don’t know why. This current project is deciphering the role of each MuSCs populations during muscle differentiation and regeneration.

（2）The development of stem cell-based therapies for muscle diseases by direct reprogramming.

The capacity of self-renewal to make copies of muscle stem cells declines with aging and muscle diseases. Once the muscle stem cells are lost, it is almost impossible to replenish the muscle stem cells population within our body. We are addressing to make muscle stem cells/progenitors by identifying new targetable pathways.

（3）Improvement of direct cardiac reprogramming.

Similar to skeletal muscle, cardiac muscle is also striated and organized into sarcomeres. However, there are no equivalent cells to the satellite cells found in skeletal muscle. Thus, the heart is unable to regenerate cardiac muscle after a myocardial infarction, and the cardiac muscle is eventually replaced by scar tissue. For this problem, Dr. Masaki Ieda (Department of Cardiology) demonstrated that in situ generation of new cardiomyocytes from endogenous cardiac fibroblasts by direct reprogramming (Ieda M et al. Cell. 2010). We are further characterizing different pathways that enhance the cardiac direct reprogramming efficiency.

01研究概要

骨格筋幹細胞は生体内で唯一、骨格筋組織を再生することができる組織幹細胞であり、筋ジストロフィーなどの難治性筋疾患への応用が期待されている一方でまだ生体内の骨格筋幹細胞を支える分子基盤の理解などが不十分な細胞です。さらに、骨格筋幹細胞の数やその機能は加齢や筋ジストロフィーなどで低下してしまうため、いかに生体内の再生能力を維持するか、その分子機構の解明とその幹細胞性の低下を防ぐストラテジーの開発が必要と考えられています。そこで骨格筋再生に関わる分子基盤の解明を主軸に再生医学に貢献すべく以下に示すような研究を展開しています。

1.骨格筋幹細胞を支える分子基盤の解明

骨格筋幹細胞の微小環境 （ニッシェ） と骨格筋幹細胞のHeterogeneity をキーワードに研究を進めています。骨格筋再生に骨格筋幹細胞は欠かせない存在ですが、単独ではその能力は最大限に発揮できません。人間社会と同じように周囲の細胞と共同して、幹細胞としての性質を維持すると考えられています。しかし、骨格筋組織内のどの細胞とどのような相互作用をすることが重要であるかの知見は乏しく、微小環境に関わる分子基盤の確立は骨格筋幹細胞の維持やさらには幹細胞移植医療を発展させる可能性があります。

近年のシングルセル解析の発展等によって、組織幹細胞は均一の集団ではなく、一つ一つに個性があり、異なった機能を持っている可能性が示唆されています。しかし、骨格筋幹細胞がなぜ非均質の集団であるのか？その生理的意義は何か？それぞれがどのような役割を持つかを解き明かしていきたいと考えています。

2.骨格筋幹細胞の数・機能低下を防ぐ方法の開発

本分野のメンターである家田真樹教授は2010年に心筋ダイレクトリプログラミングに世界で初めて成功しました （Ieda et al. Cell. 2010）. 家田ラボや他の大学と協力して、全く別の細胞から骨格筋幹細胞を作り出す方法の開発を行いたいと考えています。

3.心筋ダイレクトリプログラミング法の発展

心筋ダイレクトリプログラミングが開発されて以来、国内外でさまざまな研究が展開され、着実に臨床応用に近づいています。しかし一方で、さらに高効率なダイレクトリプログラミングの開発が必要とされています。ダイレクトリプログラミングに関する詳細な分子機構を明らかにすることで、高効率な心筋ダイレクトリプログラミング法の発展に貢献したいと考えています。